Антибактериальные препараты: классы, принципы действия и устойчивость

21.03.2019

В повседневной медицинской практике мы очень легко пользуемся разными словами. Но, что мы знаем по-настоящему, кроме того, что антибиотики действуют на бактерии, убивая их. Кто антибиотики производит, как они работают и почему они влияют на клетку бактерии и не влияют на клетки человека?

Большинство антибиотиков производятся самими бактериями, существует всего несколько синтетических антибиотиков, а пенициллин вырабатывает плесневой гриб. Есть потрясающий фильм ВВС, как ученые, опасаясь бомбардировки Лондона, вывозили в карманах пиджаков культуру плесневого гриба в США для производства пенициллина.

То, что известно наверняка — это то, что повсюду в природе существует конкурентная борьба и бактериальный мир — не исключение. Именно конкурируя, бактерии продуцируют антибиотики, и даже если концентрация антибиотика не достаточная чтобы убить бактерии, то и ослабленные бактерии оказываются менее эффективными в размножении, а продуцент получает преимущество.

Антибиотики — принципы действия

У каждого антибиотика в бактериальной клетке есть мишень в виде молекулярной машины, которая состоит или из белков, или более сложная — состоящая из белков и РНК.

Первая мишень — аппарат синтеза клеточной стенки. У бактерии есть жесткая клеточная стенка (состоит из полисахаридов, которые связанны пептидами). Клетки млекопитающих (человека ) такой стенки не имеют. Целая группа антибиотиков (например, пенициллин и их производные) не дает бактериям синтезировать клеточную стенку. Новый антибиотик такого действия — ванкомицин.

Вторая мишень ― фермент ДНК-гираза, который действует на ДНК бактерии. В маленькой бактериальной клетке огромная ДНК должна быть плотно свернута, чтобы она могла поместиться. Именно ДНК-гираза помогает сворачивать компактно ДНК, также этот фермент способствует расхождению цепей двухцепочной ДНК в ходе репликации и транскрипции. На ДНК-гиразу действует природный антибиотик налидиксовая кислота и ее синтетические аналоги фторхинолоны. РНК-полимераза (считыватель генов) — тоже является мишенью некоторых антибиотиков, например, рифампицина.

Третья, самая распространенная мишень для антибиотиков — аппарат биосинтеза белка бактерий. В бактериях (и вообще в любых живых организмах) белки синтезируются рибосомой — это специальная очень крупная молекулярная машина, которая состоит из РНК и белков.

Механизм воздействия антибиотиков на мишени следующий: в структуре мишени есть полости определенной геометрической формы, которые распознают антибиотики, затем встраиваются в них и мешают работе молекулярной машины, например, мешают чему-то связаться с молекулярной машиной или могут заставлять молекулярные машины делать ошибки.

От того антибиотик останавливает работу молекулы или заставляет молекулярную машину делать ошибки будет зависеть антибиотик бактериостатический или бактерицидный.
Бактериостатические антибиотики ингибируют рост бактерий, и если мы уберем антибиотик, то бактерии начнут расти дальше. Бактерицидные убивают бактериальную клетку, и, если мы уберем антибиотик, она не продолжит рост.

17632176_10208070953764015_6569563827682552847_o

Рис. 1. Разные классы антибиотиков и принципы их действия. Светлым цветом выделены препараты с бактерицидным действием, темным с бактериостатическим.

Устойчивость к антибиотикам

Нужно помнить, что бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотикам.

Первый и самый очевидный механизм устойчивости ― мутация генов, которые кодируют мишень антибиотика, то есть в том месте где антибиотик связывался, возникает другая структура, слегка измененная, и антибиотик связаться уже не может, таким образом мутации в активном центре молекулярной машины будут снижать эффективность антибиотиков.

Точно известно, что бактериям очень трудно мутировать рибосомные РНК, так как они закодированы в нескольких одинаковых копиях генов и мутация теоретически должна возникнуть сразу во всех генах одновременно, а это очень маловероятно.

Есть еще один механизм устойчивости — это синтез ферментов-насосов, которые или активно выкачивают антибиотик из бактериальной клетки, или разрезают его, или присоединяют к нему что-то ненужное, или модифицируют мишень антибиотика, встраивая туда другую химическую группу, чтобы место оказалось занятым и антибиотик связаться уже не мог.

В настоящее время лаборатории активно работают над сложными антибиотиками, которые бы ингибировали, то есть подавляли бы один из механизмов устойчивости.

Posted in Статьи